早年經歷

薛元超自幼喪父，九歲時襲封汾陰縣男，長大后善于文辭，累遷至太子舍人，參與編修《晉書》。唐高宗即位后，薛元超被擢拜為給事中，時年二十六歲。他多次上書朝廷，指陳時政得失，后改任中書舍人、弘文館學士，兼修國史。

數遭流貶

永徽六年（655年），薛元超擔任黃門侍郎、檢校太子左庶子。他引薦任希古、高智周、郭正一、王義方、孟利貞等寒士，受到輿論的贊賞，后因病外放為饒州刺史。

龍朔三年（663年），薛元超被拜為東臺侍郎。四月，右相李義府因罪被流放巂州（今四川西昌）。薛元超違背舊制，為李義府請求馬匹代步，也被貶為簡州刺史。

麟德元年（664年），西臺侍郎上官儀為唐高宗起草廢后詔書，得罪武則天，被誣陷謀反，下獄處死。薛元超因曾與上官儀有文字之交，也受到牽累，被流放嶲州。

擔任宰相

上元元年（674年），唐高宗大赦天下，薛元超得以返回京師，出任正諫大夫。

儀鳳元年（676年），薛元超升任中書侍郎、同中書門下三品。當時，唐高宗非常寵信薛元超，常將他召入宮中，讓他和諸王一同參與私宴。不久，唐高宗到溫泉宮狩獵，諸蕃酋長也隨從前往。薛元超認為非我族類，其心必異，上疏勸諫，得到高宗的采納。同年十二月，薛元超被任命為河北道大使，巡撫河北。

永隆元年（680年），術士明崇儼被刺殺。武則天懷疑是太子李賢指使，便命薛元超與裴炎、高智周一同到東宮審訊，結果在東宮搜出鎧甲數百具。李賢因此被定為謀反，廢為庶人。不久，唐高宗改立英王李哲為皇太子，并更名為李顯。

永隆二年（681年），薛元超升任中書令，兼任太子左庶子。

永淳元年（682年），唐高宗前往東都洛陽，讓薛元超留守長安，輔佐太子李顯監國，并對他道：“太子不通政務，關中之事，全部托付給你了。”當時，李顯常出城打獵，以致怠于政事。薛元超勸諫道：“打獵常發生危險，殿下為人之子，不應置自己于險地。”唐高宗得知，厚賞薛元超，并召李顯前往洛陽。

風疾病逝

弘道元年（683年），薛元超患上風疾，不能言語。不久，唐高宗駕崩。薛元超前往洛陽奔喪，并上表乞骸骨，得以金紫光祿大夫之職致仕。

光宅元年（684年），薛元超病逝，時年六十二歲，追贈光祿大夫、使持節都督秦成武渭四州諸軍事、秦州刺史，謚號文懿，獲賜東園秘器，并陪葬于乾陵。