何焯少時鈍拙，14歲后方發奮攻讀，學問大進。焯于考據學頗有造詣，年輕時先后拜吳縣邵彌、安溪李光地為師，又與太原閻若璩為友，寓居閻家，與閻通宵切磋議論。焯治學嚴謹，藏書數萬卷，凡四部九流，直到雜說小學，無不一一探索考證，辨明真偽，疏清源流，各作題識。對書坊出版書籍的錯誤、缺漏，字體的正寫、俗寫，也逐一分辨訂正。焯校定兩《漢書》、《三國志》，凡議論人物，必究其家世，明其表里；議論事情，必曉其始末，盡其變化；指點時政，必根據國勢民俗，析其利弊。

何焯25歲時以拔貢生進京城，被尚書徐乾學、祭酒翁叔元收為門生。焯秉性耿直，遇事直言辯正，因而常遭妒忌和中傷，徐乾學也對他漸生惡感。焯便上書徐，更求削去門生名義。從此，六次應考被排擠。

清康熙四十一年（1702）皇帝南巡，訪覓逸賢，經宰相李光地推薦，通過考試，被安排在南書房供職，賜為舉人。康熙四十二年癸未科第二甲第三名，賜為進士，又選為庶吉士。后于皇八子府當侍讀，兼任武英殿纂修。康熙四十三年（1704）賜舉人，試禮部下第，復賜進士，直南書房兼武英殿編修。通經史百家之學，長于考訂，論文與方苞各異。

不久，受人誣陷被囚，焯身陷囹圄時，身帶著鐐銬，仍在朗讀《易經》，門外也能聽到朗朗書聲。因何焯當官后遷回蘇州金獅子巷，朝廷便派員查抄何焯府第“赍硯齋”，萬卷藏書盡被查收。在查抄的藏書中，未見任何犯上之語，相反卻發現了焯退還吳縣知縣贈送金錢的信稿。何焯作為朝廷高宮，拒收賄賂，且并不張揚，足見其德行清正廉潔。康熙為之感動，加上何焯上奏的數百字《申辯書》筆劃端正，事實清楚，詞正辭嚴，覺得何焯犯罪，事出有因，應予見諒。終于發還書籍，僅免其官職，仍在武英殿工作，并表彰他清正廉潔。

何焯出獄后，托病回鄉修養。他在南歸的旅途上，感念栽培他成才，薦舉他為拔貢生的崇明鄉親父老，感慨地寫下了一首示歉詩：“江上春生歸已久，棲棲九陌競誰知。一竿自斷鱸鄉老，不用劉生五字詩。”詩大意是說，我本是海島春風撫育的一竿青竹，早就想歸來感恩示謝，誰知道，我忙碌在京城宮殿整整13年且身不由己。如今，本想沽名釣譽的青竹，折于爭權奪利的宦海，斷了功名，也斷了崇明鄉親父老對我的殷切期望，我無顏見你們，也無心模仿漢代《樂府詩集》中的劉生，任俠豪放，周游天下。

康熙六十一年，何焯于62歲時去世。死后康熙皇帝下詔，復其原官。破例贈予侍讀學士，并賞賜金錢，給予立傳，回鄉治喪，令地方從優撫恤后代。雍正皇帝上位，全祖望寫的何焯墓志銘中明確指出無人敢給這位先帝認可的學士立碑，新皇威儀可見一斑。直到乾隆朝，才由其學生等籌措立碑安葬。何焯一生輕資財，重情義，把自己應得的產業推讓給諸弟，并經常接濟貧困的親戚朋友。學生中有才學而貧窮的，常常收留在家，接濟飲食、住宿、就學，有簿冊記錄的就有400多人，被學者們稱為“義門先生”。